Il suo nome deriva dal monastero benedettino di San Nicolò l'Arena, sorto nel XIII secolo d. C. e destinato ad ospitare monaci ammalati provenienti dai conventi limitrofi. Attorno al monastero, divenuto abbazia nel corso del XIV secolo, si sviluppò la "villa" di Nicolosi. Avendo acquisito una definitiva configurazione abitativa ed economica, autonoma e indipendente dal monastero, fu aggregata al territorio di Paternò e non subì grossi danni neanche in seguito all'abbandono dell'abbazia, intorno alla metà del Cinquecento. Il piccolo centro entrò così a far parte della contee dei Moncada, principi di Paternò.

I numerosi eventi sismici e le eruzioni del vulcano indussero più volte la popolazione ad abbandonare il sito, anche se solo temporaneamente: tra i più gravi fenomeni eruttivi quelli del 1536 e 1537, che insieme al terremoto del 1542, provocarono la distruzione del l'abitato, ricostruito più a valle, nell'attuale sito. Di particolare intensità le eruzioni che andarono dal 1633 al 1638 e quella del 1669, in seguito alla quale si aprì una bocca che sotterrò ben tredici comuni etnei, spingendosi fino a Catania. Ancora una volta i nicolositi tornarono a riedificare il paese nello stesso sito, anche se i Moncada, principi di Paternò, insistettero per una ricostruzione più a valle. Nel 1883 una nuova eruzione minacciò il paese e ancora nel 1886, causando lo sgombero del paese. La lava si fermò a poche centinaia di metri dal centro abitato per cause naturali o, come vuole la fede popolare, per effetto del velo di Sant'Agata, portato sul luogo dal Cardinale Dusmet, allora arcivescovo di Catania. Il 17 marzo 1861 Nicolosi divenne Comune del Regno d'Italia.