Il territorio di Mineo è uno dei più ricchi comprensori archeologici della Provincia, conserva infatti resti che vanno dal Paleolitico al Medioevo. Celebre per il famosissimo santuario legato al culto dei Palici, divinità sotterranee preelleniche, fu città sicula nell'VIII secolo a. C., identificata con l'antica Menai, patria del capo siculo Ducezio, che la fortificò intorno al V secolo a. C.
Durante il periodo greco vi fu costruito un tempio dedicato al Dio Sole, dove, sembra, sia stata in seguito edificata la chiesa di S. Maria Maggiore. Nel periodo romano a Mineo, importante centro produttore di grano, vennero portate da Roma le spoglie della vergine e martire S. Agrippina, patrona della città. Nell'828, conquistata dagli arabi, cambiò il suo nome da Menae in Qualat Minam. Gli arabi introdussero a Mineo la coltura degli "agrumi" e arricchirono la zona collinare, che circonda il paese, con vigne, ulivi e peri, introducendo la "zenia", recipiente naturale di raccolta d'acqua, ancora esistente come riserva per gli agrumeti. Durante il periodo normanno fu ricostruito il castello (castello Ducezio) che, secondo gli storici, era formato da dodici torri merlate, disposte intorno a un triplice atrio, con la torre maestra al centro. Con Fedrico II di Svevia, che lo fece restaurare e abbellire da architetti francesi, il castello divenne uno dei più belli dell'isola. Sotto la dominazione Angioina, la città di Mineo patì ingiustizie e mal governo, ai quali si ribellò partecipando alla rivolta dei Vespri Siciliani del 1282. Animatore di queste rivolte fu Adinolfo, coraggioso personaggio a cui il paese ha voluto dedicare la porta omonima (Porta Adinolfo). Nei secoli XVI e XVII Mineo vide fiorire arte e cultura, divenendo centro di studi al quale diedero valido contributo le comunità religiose (14 monasteri e conventi e 48 chiese).