Numerosi reperti archeologici (sepolcri di argilla, antiche medaglie, giare, lucerne, monete,pietre incise), ritrovati nelle campagne, dimostrano che Mascalucia sia stata abitata nel periodo in cui l'Imperatore Cesare Augusto spedì delle colonie nella provincia di Catania. Risulta altresì che intorno al 324 il paese veniva appellato "Massalargia", una delle "masse" (aggregazioni di persone) che si narra fossero state donate, nel IV secolo d.C., dall'Imperatore Costantino alla Santa Sede. Tale toponimo risulta menzionato in una epistola di San Gregorio Magno, Papa del 590, a Cyprianum, nella quale si fa riferimento alla chiesa di Sant'Antonio Abate al Cimitero. Da questo documento si può quindi ipotizzare che il primo nucleo abitativo sorse intorno a questa chiesa, anche se Vito Amico nel suo Lexicon riporta la notizia dell'esistenza di un Municipium romano in contrada Ombria, sita nel territorio di Mascalucia, ricca, come il rimanente territorio, di testimonianze archeologiche che attestano una frequentazione almeno a partire dal neolitico.

Per l'origine del nome l'ipotesi più accreditata è la derivazione da "Maniscalchia", che indica un territorio dove era presente un allevamento di cavalli. Tale termine è menzionato in due pergamene del 1349 e 1351 del Tabulario di San Nicolò l'Arena ai Benedettini e più tardi in un'ordinanza dell'arcidiacono dell'Abazia di Sant'Agata di Catania del 1454, che riguardava "...li contratti de la maniscalchia...". Dopo una lunga serie di vicissitudini legate alla vita delle "masse", più volte sequestrate all'autorità pontificia ed incorporate al Regio Erario, passò, in epoca successiva, all'amministrazione civile e giudiziaria di Catania, fino al 1640. Venduta all'asta in seguito alla politica di re Filippo IV, fu acquisita prima da Giovanni Andrea Massa, che la donò a Nocolò Placido Branciforte Principe di Leonforte e divenne infine Ducato, titolo che conservò sino ai primi decenni del 1800. Particolarmente devastanti per il paese di Mascalucia furono l'eruzione del 1669 e il terremoto del 1693; i mascaluciensi sopravvissuti riedificarono le abitazioni poco distanti da quelle precedenti.